刘海坤：饶朱之辩背后的终极科学问题 | 评论

编者按：    

       朱饶之辩后，德国癌症研究中心终身研究员刘海坤应《知识分子》编辑部邀请就本次辩论主题和双方表现撰写评论。刘海坤认为，这样的辩论发生在北京的学术圈，由两位学术上非常有成就的科学家出面，是学生和年轻科学家的幸运。他尝试从宏观的生物学知识体系去探讨是什么样的生物学问题促使产生了有关表观遗传的争论。

撰文 | 刘海坤（德国癌症研究中心终身研究员）

责编 | 陈晓雪

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重要的写在前面：表观遗传学是当下中国科学中发展非常迅猛的学科，也诞生了一批为国际同行公认的有重要影响的研究成果，此次的辩论不应该认为是对表观遗传学重要性的疑虑或否定，而更应该被认为对重要生物学问题来龙去脉的一种梳理和思辩。

我本来是抱着吃瓜群众的心态来看这场辩论的。我也是看了美国一些科学家对《纽约客》文章的批评才知道原来做转录因子的一些科学家对表观遗传意见如此之大。有意思的是，几个非常重要的当事人（Allis，Reinberg和 Ptashne）都在纽约的学术圈混，但并没有见到他们因为《纽约客》的文章在纽约组织一场公开面对面的学术辩论，而这样的事情发生在北京的学术圈，由两位学术上非常有成就的科学家出面，是学生和年轻科学家的幸运，二位的诚意和勇敢值得大家的敬意。 

不幸的是我收到了饶毅老师的微信问是否可以写点评论。微信打嘴炮很容易，但要整理成文，是个挑战，特别是针对如此复杂的生物调控机制。坦白来说，我个人觉得在辩场并没有看到很多的学术火花的击撞，这可能是学术辩论（而非交叉探讨）的劣势，所以我本文并不会过多着墨辩论的内容，双方的立场实际上也都很清楚。虽然我本人认为以细胞命运的决定为战场导致表观因子失利而使转录因子方立于不败之地，美国学术圈的讨论并没有以此为前提，实际上如果纯粹就对转录调控的重要性辩论，可能对双方而言都是更能发挥的辩题，而不是细胞的命运决定。我本人期望看到的是辩论之后更多的理性和智慧的探讨， 此小文的目的在于尝试从宏观的生物学知识体系粗略地探讨是什么样的生物学问题促使产生了有关表观遗传的争论。

饶毅曾经对epigenetics（表观遗传）概念的来源进行过仔细的梳理，他列举了一系列证据和资料来源证明epigenetics原初的概念。从根源上看，这个概念的根本性缘起是源于科学界对于生物个体发生和形态建成基本原理的思考，这个原理到现在还不清楚，此文后面会进行讨论。随着遗传学和发育生物学的交叉，性状的可遗传性与多细胞生物在细胞和组织层面性状的多样性之间的矛盾缺乏有深度的理论假设，所以被誉为最后一位“文艺复兴式生物学家”的Waddington 【1】1942年提出epigenetics，描述其为“the branch of biology which studies the causal interactions between genes and their products which bring the phenotype into being（一门研究基因和其产物相互作用的因果联系而导致表型产生的生物学分支）”。虽然该概念的描述非常笼统，但很明显是发育生物学范畴的概念 。

Waddington 对于表观遗传学的持续思考延伸出另一个重要概念——表观地貌（epigenetic landscape）——现在被表观遗传学家视为“圣图”， 但非常非常有意思的是，Waddington 由此延伸出的用来描述表观地貌里各个路径的另外一个重要概念基本被所有研究表观遗传的的人无视：Creode。

在《基因的策略》（The Strategy of Genes）讨论表观地貌的同一章节里，Waddington写到：“A creode, then, is a representation (e.g. by a trajectory in phase space) of a temporal succession of states of a system characterized by the property that the system， if constrained to move slightly away from the Creode, will tend to return to it. The path followed by a homing missile, which finds its way to a stationary target, is a Creode 【2】（creode, 词根来自希腊语的“必须” 和“途径”，中文暂译为“必径”。 必径， 是一个有特定属性的系统以时间为坐标连续状态的显象<比如一道相位空间里的轨迹>，如果系统受限稍偏离必径时会倾向于回归必径。比如回归固定靶标的火箭的轨迹，就是一个必径）。这个概念被非生物学家Sanford Kwinter （此人背景复杂，不好定义）视为20世纪最重要的概念。【3】现在看来，这个概念的现代知识体系的类似解释就是细胞命运的决定性分子途径，而且细胞重编程（使系统偏离必径）不彻底时细胞的命运选择实际上和必径这个概念延伸出的预测是基本一致的。

要指出的是，这些概念的产生的背景是当时分子生物学的时代还未开启。当时对细胞命运决定的的主流假说就是体细胞在分化过程中不断抛弃不需要的遗传物质而形成不可逆转的体细胞多种性状决定，而体细胞克隆先驱John Gurdon（2012年和细胞重编程先驱Yamanaka共获诺贝尔奖），当时克隆非洲爪蟾的重要原因就是考证终端分化的体细胞是否携带能够形成整个动物的遗传物质。

插播一下，Gurdon是饶毅老师的师爷，饶毅在哈佛大学的博后导师Douglas Melton是Gurdon的博士生，巧合的是Melton就是看到Gurdon的实验决定从科学史转行，从给Gurdon免费刷瓶子开始研究发育【4】。

1962年，Gurdon得到的试验结果否定了这个假说，并以此作为最重要的结论： “These results show that a nucleus can promote the formation of a differentiated intestine cell and at the same time contain the genetic information necessary for the formation of all other types of differentiated somatic cell in a normal feeding tadpole. It is concluded that the differentiation of a cell cannot be dependent upon the incapacity of its nucleus to give rise to other types of differentiated cell5”（这些结果表明，一个细胞核可以支撑一个分化的肠细胞的形成，与此同时这个肠细胞的细胞核也保有形成一个正常喂养的科蚪的体内所以其他类型分化的体细胞所必须的遗传信息。由此可以得出，一个细胞的分化不可能是基于其细胞核逐渐丧失形成其他类型分化细胞的潜力）。

具有讽刺意味的是，作为克隆鼻祖，Gurdon这篇科学生涯中最重要的论文到现在为止引用只有 700多次，流行科学家的健忘又一次得到体现。

后来，发育生物学和分子生物学以及分子遗传学的交叉导致了一系列决定细胞特定命运的转录因子的发现。

当然，之后DNA 和组蛋白修饰的可调节性的实验，揭示出转录调控的另一个层面，从而催生了对转录调控有非常重要贡献的当代表观遗传学的概念，以及该概念的滥用以及不基于证据的过度延伸。而根源于Gurdon克隆爪蟾的现代细胞重编程的技术的发展无一例外是借助了决定特定细胞类型的关键转录因子组合，其实验设计绝大多数都是先根据文献挑选可能的转录因子名单，用减法找出最优组合。其中中国科学院生化与细胞研究所青年科学家惠利健采用此策略在国际上率先报道把皮肤细胞重编成肝细胞，是为数不多的中国学者在此领域的原创性工作【6】。而正如饶毅所说，迄今为止没有见到纯用表观因子做出这样实验的报道。

饶毅说对《纽约客》文章的批评是戳穿了表观遗传“皇帝的新衣”，我完全同意。有些表观遗传学家最喜欢用Waddington的表观地貌来做报告的开篇，就是所谓的最流行表观口号——“一个基因组，多个表型”。这个是典型的皇帝的新衣式的宣讲。首先，每一次细胞分裂基因组都会产生突变，更何况还有不知到底怎么在基因组里乱跳的“逆转座子”，所以严格意义上来说，恐怕没有两个细胞的基因组序列是完全一样的，当然人们目前不清楚这些突变多大程度上导致功能基因组的差异。其次，蛋白水平的很多种调控模式也可以导致表型的变化，也被忽视了。实际上严肃的表观学者都是明白这些问题，但就是不说，不是“皇帝的新衣”是什么？学术界类似的“皇帝的新衣”还有很多：比如癌症领域的癌细胞的“永生”，癌细胞疯长说，癌细胞迁移的EMT（上皮细胞-间充质细胞转化），干细胞的不对称分裂等等, 神经生物学里的我就不说了。希望年轻的科学家能够在流行概念干扰中找到扎实重要的生物学问题。 

回到基本的生物学问题主线，从大的生物学范畴来看，生物学自从解决了性状遗传的机制，剩下的最基本核心问题（没有之一）就是发育的普适性机制。特别是当遗传密码得到解释之后，问题就演变成：“线性”的遗传密码如何指导三维／四维多细胞生物个体的形态建成？有些表观遗传学家喜欢用双胞胎的不同来体现从未得到证实的表观遗传的作用（逻辑显然是非遗传的就该是表观的），但实际上更重要的问题是双胞胎接近相同的线性DNA密码是通过什么样的原理解读，从而产生了在发育概念上接近一样的两个个体的？很明显这是个可以重复、非常严谨而具有指导和普适性的原理， 就是这样的基本问题困扰着从希波克拉底、亚里士多德到莱布尼兹当然还有达尔文等先辈，到引入胚胎实验的Roux，开始由实验结果提出组织者organizer概念的Spemann（细节参见饶毅博客文章：胚胎诱导）等。有意思的是organizer相关实验及其概念的提出导致无数聪明人竞争尝试纯化the Organizer ，但都铩羽而归（很像现在神经生物学的人在找“意识”）。 生于该时代但没有加入竞争的Waddington 的Creode概念也一脉相承，不过都是在缺乏遗传密码的知识背景之下。发现操纵子模型而获得1965年诺贝尔奖的杰出法国犹太裔科学家François Jacob也对此着迷并提出了组合调控转录的观点， 并进一步延伸到了进化的层面【7】。此外，Jacob还是少有的写作能力极佳的科学家，甚至优于物理学家温伯格，写的几本科普书现在读来还让人惊叹其思考的深度。

和沃森一起发现DNA结构的克里克也毫无意外的对这个问题着过迷，但被认为最聪明生物学家的克里克也没有找到答案，他把这个问题凝练为用来解读基因组的“语法”（Grammar）。拿线虫来做模式生物并获诺奖的先驱，唠叨幽默的Sydney Brenner 曾经和克里克共用一个办公室长达20年，他在1996年的一篇小文章里写道【8】： 

我和克里克在剑桥曾共用一个办公室20年，有一段时间他对胚胎学非常感兴趣并花了很多时间去研究果蝇的器官芽（imaginal disc）。

有一天，我看到他把正在阅读的一本书甩到桌子上并郁闷的狂吼：“上帝才知道器官芽是怎么运作的！” 在这一瞬，我脑中浮现了这么一副情景：克里克来到了天堂，天使皮特欢迎道：“哦，克里克博士，来到这里你一路劳顿，先坐下歇一歇，喝点东西放松一下吧” 。 “不”， 弗朗西斯（克里克的名字）说到，“我必须见见那个家伙，上帝，我有一个问题要问他。” 经过一番请求，天使同意带克里克去见上帝。他们穿过天堂中部，来到后方。又过了一条铁路，来到了一个铁顶的工棚里，棚的周围布满了垃圾。棚里有一个小个子的男人，工作服的口袋里装着一个大大的扳手。“上帝，这位是克里克博士”，天使引见道， “克里克博士，这位是上帝” 。 “很高兴见到你” ，弗朗西斯说道：“我必须问你一个问题，器官芽是怎么工作的？” “ 嗯…”, 上帝说，“我们放了点这个东西并加了点那个……, 说实话，我不知道。 不过我可以告诉你，我们这么造果蝇2亿年了，从来没人抱怨过哦！” （作者注：我的臆测是克里克思考发育的挫败导致其后来去思考更容易一些的能够感觉到的“意识”） 

细胞分化，细胞特性的多样化是进化过程中多细胞生命产生的前提，也是高等生命复杂性状的细胞基础，而其失调也是很多疾病产生的根源。虽然当今生物学的技术的快速发展导致数据收集能力的爆炸性增长，并由此催生以数据精细化为基础的各种“精准生物学”。 与此相悖的是可以一统生物学原理性法则应该是极简的。正如进化论和遗传学一起完美解释了世间无尽样式生命存在，那以细胞分化和多种命运抉择为核心，可以解释世间无数种多细胞生物的发育过程基本原理是什么？是转录因子的组合密码？是动态而规则的表观地貌？是编写Creode的基因组语法？抑或是不存在？不存在又怎么证明？这样的问题才值得追问，才是科学家真正的远方！

致谢：感谢中科院上海生化和细胞生研究所徐国良对本文的评论和修改。

作者介绍

刘海坤

德国癌症研究中心（DKFZ）终身研究员，2000 年山东师范大学生物系毕业，2000-2005 年于中科院上海生命科学研究院获得博士学位， 2005-2010 在德国癌症研究中心进行博士后研究。 2011 年获得Helmholz Young Investigator Program资助在DKFZ建立独立青年研究组（tenure track）。2014 年入选 EMBO Young Investigator Program（EMBO YIP），同年获得欧洲研究理事会 ERC Consolidator 基金支持，2015 年晋升终身研究员。 

主要研究兴趣：大脑发育与脑瘤发生的分子基础。

参考文献：

1. Waddington C, The strategy of the genes: a discussion of some aspects of theoretical biology. 1957

2. J. M. Slack, Conrad Hal Waddington: the last Renaissance biologist? Nat Rev Genet3, 889 (Nov, 2002)

3. Sandford Kwinter, "Lecture Excerpt: What Is Life?," GSD 08 Platform, Harvard University Graduate School of Design, page 40.

4. Gurdon, J. B. The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. J. Embryol. Exp. Morphol. 34, 93–112 (1962)

5. Alvin Powell, Driven:Fatherhood focuses Doug Melton’s powerful intellect on cure for diabetes Harvard News Office， August 27, 2008

6. Huang P, He Z, Ji S, Sun H, Xiang D, Liu C, Hu Y, Wang X, Hui L. Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors. Nature. 2011 May 11;475(7356):386-9

7. Jacob F, Evolution and tinkering, Science, 1977, Jun 10 196(4295): 1161-6

8. Brenner S, Franisco Crick in paradise, Current Biology, 1996, 6:1202

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